Торжество Православия над монофизитством на Четвёртом Вселенском Соборе не было окончательным. Монофизитская ересь в Церкви продолжала существовать ещё несколько веков. В некоторых местах вероопределения Халкидонского Собора были встречены беспорядками и открытыми выступлениями еретиков. Возмущения порой доходили до низвержения и даже убийства православных епископов и священников. Монофизитские волнения, раздиравшие Церковь и после Халкидонского собора, осложняло и усиливало ещё одно обстоятельство. В истории появления и развития ереси Нестория значительное участие принадлежало трём лицам, скончавшимся в V веке, — Феодору, епископу Мопсуестскому, Феодориту, епископу Кирскому, а также Иве, епископу Едесскому. Несмотря на открытую борьбу с Православием, эти люди не были осуждены ни на Третьем Вселенском Соборе, осудившем Нестория, ни на Четвёртом. Для успешной борьбы с ересью Церковь должна была высказать осуждение этим врагам Православия. Около 544 года Юстиниан издал указ, в котором в трёх отдельных «Главах» анафематствовались три упомянутых лжеучителя. Указ вызвал в Церкви новые великие смятения, известные впоследствии как спор о «Трёх главах». Многие церковные иерархи не подчинились указу императора. Чтобы предотвратить церковный раскол, император созывает Пятый Вселенский Собор. Собор открылся в Константинополе в 553 году под председательством святого Евтихия, Патриарха Константинопольского. Дело о «Трёх главах» было тщательно рассмотрено в продолжение восьми соборных заседаний. Отцы произнесли анафему на Феодора Мопсуетского и его учение; относительно Феодорита и Ивы осуждение ограничилось только их некоторыми несторианскими сочинениями. Сами же они были помилованы, так как отказались от своих учений и скончались в мире с Церковью. Помимо этого, отцы Вселенского Собора рассмотрели заблуждения пресвитера Оригена — знаменитого церковного учителя III века. Его учение о предсуществовании человеческих душ и другие заблуждения были отвергнуты и осуждены. Подверглись осуждению и еретики, не признававшие общее воскресение мёртвых.